Probiotyki a choroby zapalne/ autoimmunologiczne

Probiotyki a choroby zapalne/autoimmunologiczne

Przyczyny nadmiernej reakcji układu immunologicznego skierowanej do narządów, tkanek i komórek własnego ciała nadal są badane. Wiele wskazuje, że w reakcji takiej mogą uczestniczyć również zaburzenia funkcjonowania mikrobiomu oraz tolerancja organizmu na kolonizujące jelita bakterie. W końcu wiadomo, że na większość z nich po prostu nie reagujemy. Dysbioza jelit obserwowana w chorobach autoimmunologicznych związana jest z obniżoną funkcją i różnorodnością bakterii, upośledzoną funkcja bariery jelitowej, nasilonymi stanami zapalnymi oraz zmniejszoną liczbą limfocytów Treg w jelitach.

Wiemy już, że u noworodków, które przyszły na świat drogą cesarskiego cięcia występuje zwiększone ryzyko wystąpienia alergii oraz zwiększona podatność na choroby zakaźne. Ma to znaczenie np. w przypadku grypy – w doświadczeniach in vitro stwierdzono, że podczas transcytozy w komórkach nabłonka zakażonych wirusem grypy typu B, przeciwciała klasy IgA mogą wewnątrzkomórkowo neutralizować wirusa i hamować jego uwalnianie.

U ludzi mikrobiota stabilizuje się w wieku około 3 lat, u zwierząt znacznie wcześniej-do około 1 roku życia. Mikrobiota jest odpowiedzialna za utrzymanie bariery jelitowej, fermentację węglowodanów, wspomaga trawienie białek, wydzielanie enzymów, produkcję witamin przyswajanych przez organizm oraz odpowiada za rozwój układu immunologicznego w tym tolerancję na mikroorganizmy zasiedlające światło jelita oraz antygeny pokarmowe.

Barierę jelitową stanowią wyspecjalizowane komórki nabłonka wraz z warstwą śluzową i tkanką limfatyczną oraz wiele innych czynników wspierających w tym mucyny, przeciwdrobnoustroje, immunoglobuliny i cytokiny.

Tkanka limfatyczna błon śluzowych to tzw. MALT – mucosa associated lymphoid tissue.

Układ MALT – obejmuje tkankę limfatyczną błony podśluzowej i śluzowej układu pokarmowego zwłaszcza w obrębie jelita (GALT – gut-associated lymphoid tissue), układu oddechowego, gdzie głównie występuje w oskrzelach (BALT – bronchus-associated lymphoid tissue), tkankę limfatyczną nosa i gardła (NALT – nasal-associated lymphoid tissue), a także gruczołów sutkowych, łzowych czy związanych z układem moczowo-płciowym. Pod względem morfologicznym MALT jest zbudowany w podobny sposób, aczkolwiek poszczególne regiony tego układu różnią się zawartością limfocytów T i B. Pod względem aktywności immunologicznej układu MALT największe znaczenie ma GALT, w skład którego wchodzi ponad 75% komórek limfatycznych całego układu odpornościowego. Nie bez powodu mówi się, że odporność pochodzi z jelit. Wszystkie te układy komunikują się ze sobą- dlatego stan GALT wpływa na BALT i tak dalej. W organizmach ssaków około 80% wszystkich immunoglobulin jest wytwarzanych w jelicie, a co najmniej 50% wszystkich limfocytów jest umiejscowionych w tym obszarze. Cechą charakterystyczną układu MALT, w tym GALT jest wytwarzanie przeciwciał klasy IgA. Przeciwciała te są wydzielane na powierzchnię błon śluzowych i zwane są wydzielniczymi IgA (S-IgA – secretory IgA). Główną funkcją S-IgA jest wyłapywanie antygenów i uniemożliwianie im przejścia przez śluzówki do wnętrza organizmu, stymulując rozwój pamięci immunologicznej.

To właśnie układ pokarmowy jest miejscem gdzie stykają się i wzajemnie na siebie oddziałują układ immunologiczny jelit – GALT (gut associated limfoid tissue) oraz jelitowy układ nerwowy- ENS (enteric nervous system) odpowiadający za czynność motoryczną, wydzielniczą i absorpcyjną układu pokarmowego. Dlatego też zaburzenia mikroflory mogą prowadzić do objawów neurologicznych (w tym np. zaburzeń spektrum autyzmu).

Interakcja między układem odpornościowym gospodarza a mikroflorą jest niezbędna do utrzymania homeostazy. W badaniach na myszach pozbawionych flory bakteryjnej, tzw. GF – germ free (organizmy gnotobiotyczne) odkryto, że pozbawione mikrobioty myszy nie wykształciły dojrzałego, prawidłowo reagującego układu immunologicznego. Tkanka limfatyczna ich jelit produkowała zdecydowanie mniej IgA, wykazywała mniejszą ilość limfocytów T CD4+ oraz mniejszą aktywność peptydów skierowanych przeciwko drobnoustrojom. Warstwa śluzowa jelit była cieńsza, kępki Peyera występowały w mniejszej ilości, zmiany występowały również w śledzionie i węzłach chłonnych.

Zamieszkująca układ pokarmowy mikrobiota reguluje rozwój określonych podzbiorów limfocytów w jelicie. Limfocyty (Th17) są niezbędne w obronie przed infekcjami bakteryjnymi i grzybiczymi oraz odgrywają role w autoimmunizacji – rozwój choroby poprzez produkcję prozapalnych cytokin, takich jak interleukina -17 (IL – 17) i interleukina 22 (IL – 22), oraz poprzez rekrutację neutrofili. Ponadto badania wykazały, że liczba komórek Th17 jest zmniejszona u myszy GF (germ – free) lub leczonych antybiotykami dorosłych myszy i zaobserwowano, że niektóre gatunki Clostridium, promują wytwarzanie komórek Th17 w jelitach. Limfocyty regulatorowe T (Treg) wytwarzane w jelicie pomagają w utrzymaniu homeostazy. Obniżenie ich ilości indukuje nieprawidłową ekspansję limfocytów T CD4+, oraz ekspresję receptorów limfocytów T przeciwko mikrobiocie komensalnej, powodując zapalenie jelit. Badania wykazały, że liczba komórek Treg została zmniejszona w blaszce właściwej myszy GF (germ free) a niektóre gatunki Clostridium są zaangażowane w indukcję Treg w jelitach.

Tyle jeśli chodzi o badania dysbiozy- a teraz jak modulować mikrobiom by poprawić stan jelit i zmniejszyć reakcję zapalną?

Odpowiedzią są między innymi bakterie z rodzaju Bifidobacterium- pałeczkowate bakterie Gram-dodatnie polecane pod kątem SIBO, ponieważ bytują przede wszystkim w jelicie grubym większości ssaków, w tym ludzi.

Ale…mamy tu prawdziwe gwiazdy- ten rodzaj bakterii jest również szeroko badany pod kątem zdolności regulacyjnych układu immunologicznego.

Naukowcy z a Research Center of Translational Medicine, Shanghai Children’s Hospital, Shanghai Institute of Immunology oraz Stanford University School of Medicine wykazali, że u myszy poprzez Bifidobacterium można zmienić cały krajobraz mikrobiotyczny, ponieważ mają one zdolność kolonizacji jelita. Systematycznie podawane probiotyki z rodzaju Bifidobacterium wpływały również na wzrost bakterii z rodzaju Lactobacillus.

Bifidobacterium (mieszanka B. bifidum, B, lactis, B.breve) systematycznie wpływa na cały obraz mikrobiomu jelit, zwiększając tym samym rozrost bakterii z gatunku Bifidobacterium, Lactobacillus, Kosakonia i Cronobacter. Udowodniono, że status immunologiczny wynika z homeostazy między gatunkami Bifidobacterium i Lactobacillus. Wzrost Bifidobacterium o 0,002% powoduje zwiększenie populacji Lactobacillus o aż 10%! Jednocześnie wykazano, że Bifidobacterium znacząco reguluje populację Clostridium, Anaerostipes, Aporacetigenium, i Peptoclostridium, co stawia Bifidobacterie na podium w kwestii pionierstwa probiotycznego- pozwalają one zasiedlić jelita innym szczepom probiotycznym, jednocześnie regulując populację np. Clostridium.

W badaniu nad śmiertelnym zespołem zapalnym wywołanym przez przeciwciało anty – CTLA – 4 (przeciwciało monoklonalne stosowane w leczeniu raka), który często powoduje autoimmunizację u ludzi poddawanych temu leczeniu zniwelowano efekt reakcji autoimmunologicznej właśnie przez podawanie Bifidobacterium. Jak się okazuje jest to efekt, przynajmniej częściowo, kuracji probiotycznej na regulatorowych komórkach CD4+, których funkcje metaboliczne i immunosupresyjne zostały zmienione. Wiadomo, że regulatorowe limfocyty T CD4+ są kluczowym mechanizmem w kontroli autoreaktywności w układzie odpornościowym zarówno u myszy jak i u ludzi. W ten sposób znaleziono bezpośredni związek między leczeniem probiotycznym a jednym ze znanych głównych mechanizmów kontrolowania nadmiernej odpowiedzi immunologicznej.

Jeśli chodzi o reakcje zapalne, tu również prym wiodą Bifido i Lactobacillusy. Szczepy łagodzące zapalenie jelita grubego to w szczególności Bifidobacterium breve i Lactobacillus rhamnosum -obniżały one znacząco koncentrację interleukin prozapalnych w surowicy krwi (IL – 6, CFS3, KC).

Kolejnym ciekawym szczepem okazał się Bacteroides fragilis wraz z polisacharydem S, który w badaniach na myszach ze stwardnieniem rozsianym powodował redukcję objawów również poprzez wzrost limfocytów Treg oraz IL – 10 w świetle jelit wraz z obniżeniem IL – 17. Wykazywał także redukcję objawów w autoimmunologicznym zapaleniu opon mózgowych, autyzmie czy zapaleniu okrężnicy (prawdopodobnie właśnie przez produkcję polisacharydu S).

Bacillus coagulans i Lactobacillus casei zmniejszały ilość amyloidu A oraz czynnika martwicy nowotworów, IL – 10, IL – 6 oraz IL – 12 w surowicy myszy i pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

Prawdopodobnie wszystkie te probiotyki modulują zachowanie balansu między limfocytami Th17 (prozapalne) a Treg (hamujące zapalenie) – co wydaje się być kluczem do sukcesu, ale wciąż konieczne są badania nad szczepami stymulującymi bądź hamującymi poszczególne limfocyty. Wiemy natomiast na pewno, że dietoterapia – w tym podaż włókna pokarmowego, również ma wpływ na produkcję Treg. Spożywany błonnik pokarmowy zamieniany jest w jelicie grubym (m. in. przez Clostridium) na tzw. SCFA czyli krótkołańcuchowe nasycone kwasy tłuszczowe takie jak maślan czy octan, obniżające aktywność makrofagów a stymulujące właśnie Treg.

Bibliografia:
1.”Different faces of IgG4-related diseases”, Anna Masiak, Zbigniew Zdrojewski
2.”Bifidobacterium alters the gut microbiota and modulates the functional metabolism of T regulatory cells in the context of immune checkpoint blockade”, Shan Suna,b,1, Lingjie Luoa,b,1, Wenhua Lianga,b,1, Qian Yinc,d,e, Jing Guod, Anthony M. Rushf, Zhibao Lva, Qiming Lianga, Michael A. Fischbachf, Justin L. Sonnenburgd, Dylan Doddd,g, Mark M. Davisc,d,e,2,and Feng Wanga
3.„Probiotic bacteria in the human gastrointestinal tract as a factor stimulating the immune system „,Sabina Górska, Anna Jarząb, Andrzej Gamian 
4.”The Microbiota Regulates Immunity and Immunologic Diseases in Dogs and Cats”, Ian R. Tizard, Sydney W. Jones
5.”Intestinal dysbiosis and probiotic applications in autoimmune
diseases”, Gislane Lelis Vilela de Oliveira, Aline Zazeri Leite, Bruna Stevanato, Higuchi, Marina Ignacio Gonzaga, Vania Sammartino Mariano
6. „Leaky Gut As a Danger Signal for Autoimmune Diseases”, Qinghui Mu, Jay Kirby, Christopher M. Reilly, Xin M. Luo
7.”Probiotics in Autoimmune and Inflammatory Disorders”, Yuying Liu , Jane J. Alookaran and J. Marc Rhoads